Was ist SPINAL- UND BULBARMUSKULÄRE ATROPHIE?

Von Jaya Sowkyadha, Farooq Ali Khan , Abhishek Kumar, Raamesh Gowri Raghavan , Ramachandran. Ravishankar und Sukant Khurana

Einführung

Wirbelsäulen- und Bulbarmuskelatrophie (SBMA) , auch bekannt als Kennedy-Krankheit (benannt nach dem Neurologen, der sie zuerst beschrieben hat), ist a seltene und langsam fortschreitende Erkrankung der unteren Motoneuronen. Es wird durch eine Mutation im Androgenrezeptor-Gen verursacht, die zu einer Wiederholungsexpansion des Trinukleotids (CAG) führt. Diese CAG-Expansion codiert ferner einen Polyglutamin (polyQ) -Trakt am N-Terminus des Androgenrezeptormoleküls. Es ist eine der neun bisher beschriebenen Poly-Q-Erkrankungen, wobei die Huntington-Krankheit eine der am umfassendsten untersuchten ist. Andere Poly-Q-Erkrankungen umfassen die spinocerebelläre Ataxie (SCA) Typ 1, 2, 6, 7, 17; Machado-Joseph-Krankheit (MJD / SCA3); dentatorubrale pallidoluysische Atrophie (DRPLA).

Die genetische Basis von SBMA wurde erstmals 1968 von Kennedy et al.1 beschrieben und 1991 identifiziert, als La Spada et al.2 das Gen auf den proximalen langen Arm des X-Chromosoms (Xq11–12) abbildeten. Es ist daher eine X-chromosomale Krankheit. Es wird rezessiv vererbt und ist nur bei Männern symptomatisch.

Wie bei allen Poly-Q-Erkrankungen ist keine andere Behandlung für die Krankheit bekannt als physikalische Therapie und Rehabilitationsmaßnahmen. Dennoch hat in den letzten Jahrzehnten ein Forschungssprung in Bezug auf die Pathophysiologie dieser Krankheiten stattgefunden, der wertvolle Erkenntnisse für seine therapeutische Behandlung geliefert hat.

Bevölkerung betroffen

· Rasse: Tritt nur bei Personen mit europäischem oder asiatischem Rassenhintergrund auf

· Alter: Neurologische Symptome beginnen normalerweise zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr, können aber auch bereits ab 20 Jahren auftreten.3

· Geschlecht: Nur bei Männern symptomatisch.

· Land: europäische Bevölkerung – Englisch, Belgisch, Französisch, Italienisch, Deutsch, Polnisch, Spanisch, Schweizerisch, Marokkanisch und Türkisch. In Skandinavien wurde über einen Gründereffekt berichtet15

asiatische Bevölkerung – Chinesen, Japaner, Koreaner und Vietnamesen

(In der japanischen Bevölkerung häufiger als in anderen ethnischen Gruppen aufgrund des Gründereffekts14)

Symptome

Die klinischen Manifestationen der Krankheit umfassen:

· Neuromuskuläre Komplikationen wie Muskelschwäche der Gliedmaßen oder Muskelkrämpfe, Muskelatrophie und Faszikulation der Zunge, der Lippen oder des perioralen Bereichs, Schwierigkeiten bei der Sprachartikulation und beim Schlucken sowie sensorischer Verlust.

Diese treten durch einen toxischen Funktionsgewinn auf.

· Gynäkomastie (Entwicklung der Brüste bei Männern), Hodenatrophie und verminderte Fruchtbarkeit infolge leichter Androgenunempfindlichkeit.4,5

Diagnose

Die Erstdiagnose und Feststellung des Ausmaßes der Krankheit kann durch Beurteilung der folgenden Punkte erfolgen:

· Neurologische Befunde; Aufmerksamkeit auf distale Muskelkraft und tiefe Sehnenreflexe

· Sprache

· Schlucken

· Androgenreaktivität: männliches Haarwachstum, Hodengröße und Fruchtbarkeit

· Gynäkomastie

Die SBMA-Diagnose wird durch die Identifizierung einer hemizygoten Expansion einer CAG-Wiederholung (& gt; 35 CAGs) in Exon1 des Androgenrezeptor-Gens durch den molekulargenetischen Test bestätigt. 6

Alleltyp Anzahl der CAG-Trinukleotid-Wiederholungen

Normale Allele: 34 oder weniger

Allele mit reduzierter Penetranz 36–37

Allele mit voller Penetranz 38 oder mehr

Fehldiagnose:

Im Folgenden sind einige häufige Fehldiagnosen von SBMA aufgrund überlappender klinischer Manifestationen aufgeführt:

1. Amyotrophe Lateralsklerose: Diese Motoneuronstörung, die durch eine fortschreitende Degeneration sowohl der oberen als auch der unteren Motoneuronen gekennzeichnet ist (im Gegensatz zu SBMA, die nur die unteren Motoneuronen betrifft), ist eine häufige Fehldiagnose. Fast 10% der Patienten mit Kennedy-Krankheit können mit ALS.12

falsch diagnostiziert werden

2. Adrenoleukodystrophie (ALD): Es handelt sich um eine Art von Leukodystrophie. Die Form der Erkrankung bei Jugendlichen oder Erwachsenen wird als Adrenomyeloneuropathie (AMN) bezeichnet, und die Symptome dieser Form der ALD können denen der Kennedy-Krankheit ähnlich sein. Das Alter der Symptome liegt zwischen 21 und 35 Jahren. Sie können progressive Beinsteifheit, spastische partielle Lähmung der unteren Extremitäten und Ataxie sowie eine verminderte Aktivierung der Geschlechtsdrüsen umfassen, was zur Fehldiagnose der Krankheit mit SBMA beiträgt.12

3. Polymyositis: Eine immunvermittelte Myopathie mit klinischen Merkmalen einer proximalen Muskelschwäche. Dysphagie und Nackenbeugeschwäche können sich zusammen mit der Atemmuskelschwäche im Verlauf der Krankheit entwickeln. Bei sorgfältiger Anamnese, Untersuchung sowie selektiven serologischen und elektrodiagnostischen Untersuchungen kann jedoch die richtige Diagnose gestellt werden, wodurch die ineffektive Therapie eines Patienten geschont wird.12

4. Okulopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD ): Eine autosomal dominante Erkrankung, die im Erwachsenenalter am häufigsten zwischen 40 und 60 Jahren auftritt. OPMD ist gekennzeichnet durch eine langsam fortschreitende Muskelerkrankung (Myopathie), die die Muskeln der oberen Augenlider und des Rachens betrifft, mit wenigen überlappenden Symptomen bei SBMA wie Dysphagie und Schwäche der proximalen Extremitäten.12

Andere Fehldiagnosen umfassen erbliche spastische Paraplegie, spinocerebelläre Ataxie, Myopathien, Neuropathien, Blei- oder Aluminiumvergiftungen und zervikale Spondylose. Der beste Weg, um zwischen SBMA und diesen Krankheiten zu unterscheiden, ist die Verwendung molekulargenetischer Tests.

Mechanismen

Der Androgenrezeptor ist an der Regulierung der Genexpression durch Ligandenbindung beteiligt. Diese Liganden sind Testosteron und Dihydrotestosteron. Studien haben gezeigt, dass diese Liganden für die Entwicklung der Krankheit entscheidend sind. Dies liegt daran, dass:

i. Beim Menschen sind heterozygote weibliche Träger der Krankheit im Allgemeinen asymptomatisch. Selbst homozygote Frauen in einer berichteten Familie hatten nur leichte Symptome. (Schmidt et al., 2002) 9

ii. Wenn die männlichen Mäuse kastriert wurden (Chevalier-Larsen et al., 2004) 7 oder mit dem Anti-Androgen “Leuprorelin” behandelt wurden (Katsuno et al., 2002, 2003) ) 8 wird der Phänotyp verbessert, und wenn weiblichen transgenen Mäusen Testosteron verabreicht wird, manifestiert sich der SBMA-Phänotyp vollständig

Diese weisen darauf hin, dass die auftretenden Komplikationen hauptsächlich auf einen ligandenabhängigen toxischen Funktionsgewinn des Funktionsmechanismus aufgrund des Polyglutamintrakts zurückzuführen sind. Der genaue Mechanismus, wie er zur neuronalen Degeneration führt, ist noch weitgehend unbekannt. Einige vorgeschlagene Mechanismen sind:

· Androgenrezeptorprotein wird im Zytoplasma produziert und wenn ein Ligand wie Testosteron vorhanden ist, kann es zum Kern transportiert werden, wo es eine weitere Veränderung der biochemischen Struktur und Funktion erfahren kann. Während der Polyglutamintrakt proteolytisch verarbeitet wird, bleibt das Peptidfragment, das Polyglutamin enthält, im Kern erhalten, was zu neuronalen intranukleären Einschlüssen (NIIs) führt. Dies kann ferner zu einer Störung durch Interferenz mit anderen Coaktivatoren wie CREB-bindendem Protein führen. [Sopher et al. 2004] 9

· Andere vorgeschlagene Mechanismen umfassen: veränderte Proteinwechselwirkungen, Bildung löslicher Oligomere, Veränderung posttranslationaler Modifikationen, Transkriptionsdysregulation, verändertes RNA-Spleißen, Beeinträchtigungen des Ubiquitin-Proteasom-Systems, Induktion von Autophagie, Verlust der neurotrophen Unterstützung, myogene Beiträge, nicht genomisch Androgenrezeptorsignalisierung, mitochondriale Dysfunktion und beeinträchtigter axonaler Transport.11

Arzneimittel und Behandlung:
Wie bereits erwähnt, ist keine Behandlung für die Krankheit bekannt. Daher zielt die derzeitige Behandlung normalerweise darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität zu verbessern. Physiotherapie, einschließlich der Verwendung von Zahnspangen und Gehhilfen, sind einige der Möglichkeiten, wie die Muskelkomplikationen gelindert werden können.

Einige Menschen mit SBMA lassen sich wegen Gynäkomastie einer Brustverkleinerung unterziehen.

Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von Anti-Androgenen einige Aspekte der Krankheit bei einigen verbessert; Die androgenabhängige Natur der Krankheit ist der Grund für die Verwendung von Anti-Androgenen bei der Behandlung der Kennedy-Krankheit.12

Der Nutzen der Anti-Androgen-Therapie zur Behandlung von SBMA bleibt jedoch unklar. Darüber hinaus ist es möglich, dass Anti-Androgen-Therapien, selbst wenn sie wirksam sind, vor dem Ausbruch der Krankheit oder zu einem frühen Zeitpunkt des neurodegenerativen Prozesses verabreicht werden müssen

Herausforderungen:

§ Eine der größten Herausforderungen für die Behandlung der Krankheit ist die häufige Fehldiagnose bei einer anderen neuromuskulären Erkrankung, wie bereits erwähnt.

§ Da es sich um eine seltene Krankheit handelt, fehlt es an Forschungsmitteln. Infolgedessen wird nur sehr wenig über SBMA geforscht.

§ Nur sehr wenige Behandlungsmöglichkeiten verfügbar.

§ Selbst unter Ärzten mangelt es an Bewusstsein. Dies trägt zur Verzögerung sowie zur Fehldiagnose der Krankheit bei.

Einige Orte, an denen über Kennedys Krankheit geforscht wird:

1. University College London (UCL): Es ist das führende Kennedy-Forschungszentrum in Großbritannien.

Zu den aktuellen Projekten gehören:

a.) Untersuchung des axonalen Transports in einem neuartigen Mausmodell von SBMA.

b.) Charakterisierung eines neuartigen Mausmodells von SBMA

c.) Therapeutische Intervention und präklinische Tests

d.) Untersuchung von Zelltodpfaden in SBMA

e.) Transkriptomische Analyse von SBMA-Mäusen.

2. Michigan State University (MSU): Dr. Das Labor von Cynthia Jordan an der MSU zielt darauf ab, vermutete spezialisierte Proteine ​​zu identifizieren, die sich in Muskeln befinden und die Gesundheit und Funktion des Motoneurons beeinträchtigen. Sie untersucht, warum dieses mutierte AR-Gen nur in den Muskeln und nicht im Gehirn Chaos verursacht.

3. NIH – Nationales Institut für neurologische Störungen und Schlaganfall: Das NINDS unterstützt ein breites Forschungsspektrum zu Motoneuronerkrankungen wie der Kennedy-Krankheit. Ein Großteil dieser Forschung zielt darauf ab, das wissenschaftliche Verständnis dieser Krankheiten zu verbessern und letztendlich Wege zu finden, sie zu verhindern, zu behandeln und zu heilen.

Organisationen, die diese Krankheit unterstützen

· European Alliance of Neuromuscular Disorders Associations

· Kennedy’s Disease Association

· Muskeldystrophie-Vereinigung (MDA)

· Stiftung für Muskeldystrophie-Familie

Ø Ein Blog von Bruce Gaughran untersucht die Aspekte des Lebens mit dieser Krankheit und ermutigt Menschen, die an dieser Krankheit leiden, ihre Erfahrungen auszutauschen. Es teilt auch die neuesten Entwicklungen im Zusammenhang mit der Krankheit.

Link: https://kennedysdisease.blogspot.in/

Trivia

Ø Dr. William R. Kennedy über die Benennung der Krankheit nach ihm:

Der Begriff “Kennedy-Krankheit” wurde erstmals 1979 von Dr. Paul Delwaide, einem belgischen Neurologen, in einem Artikel verwendet. Dr. Kennedy hat früher die Verwendung von Eponymen für Krankheiten heruntergespielt. Jetzt gibt er jedoch zu, dass es mit zunehmendem Alter „gut ist“, eine nach ihm benannte Krankheit zu haben. 13

Ø Kennedys Krankheitstag:

Am 24. März 2017 wurde in Derby der erste Tag der Kennedy-Krankheit gefeiert. Der Tag wurde von UCL, der MND Association und der UK Kennedy’s Disease Association geleitet. Es wurde angenommen, dass die meisten Menschen mit Kennedy-Krankheit an einem Ort auf der ganzen Welt leben.

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Referenzen

1. Kennedy WR, Alter M, Sung JH. „Progressive proximale spinale und bulbäre Muskelatrophie mit spätem Beginn. Ein geschlechtsgebundenes rezessives Merkmal. “ Neurologie. 1968; 18: 671–80.

2. La Spada AR, Wilson EM, Lubahn DB, Harding AE, Fischbeck KH (1991) “Androgenrezeptor-Genmutationen bei X-chromosomaler spinaler und bulbärer Muskelatrophie.” PMID: 2062380.

3. Atsuta N., Watanabe H., Ito M., Banno H., Suzuki K., Katsuno M., Tanaka F., Tamakoshi A., Sobue G. Naturgeschichte der spinalen und bulbären Muskelatrophie (SBMA): Eine Studie an 223 japanischen Patienten. Gehirn. 2006; 129: 1446–55

4. Thomas PS Jr1, Fraley GS, Damian V., Woodke LB, Zapata F., Sopher BL, Plymate SR, La Spada AR. Der Verlust des endogenen Androgenrezeptorproteins beschleunigt die Degeneration von Motoneuronen und verstärkt die Androgenunempfindlichkeit in einem Mausmodell für X-chromosomale spinale und bulbäre Muskelatrophie. PMID: 16772330

5. Rhodes LE, Freeman BK, Auh S., Kokkinis AD, La Pean A., Chen C., Lehky TJ, Shrader JA, Levy EW, Harris-Love M., Di Prospero NA, Fischbeck KH. Klinische Merkmale der spinalen und bulbären Muskelatrophie. Gehirn. 2009; 132: 3242–51

6. Albert La Spada, GeneReviews “Spinal and Bulbar Muscular Atrophy” PMID: 20301508

7. Chevalier-Larsen ES, O’Brien CJ, Wang H., Jenkins SC, Inhaber L., Lieberman AP, et al. Die Kastration stellt die Funktions- und Neurofilamentveränderungen gealterter symptomatischer Männer in einem transgenen Mausmodell der spinalen und bulbären Muskelatrophie wieder her. J Neurosci. 2004; 24: 4778–86

8. Katsuno M., Adachi H., Doyu M., Minamiyama M., Sang C., Kobayashi Y. et al. Leuprorelin rettet polyglutaminabhängige Phänotypen in einem transgenen Mausmodell der spinalen und bulbären Muskelatrophie. Nat Med. 2003; 9: 768–73

9. Schmidt BJ, Greenberg CR, DJ Allingham-Hawkins, Spriggs EL. Expression einer X-chromosomalen bulbospinalen Muskelatrophie (Kennedy-Krankheit) bei zwei homozygoten Frauen. Neurologie. 2002; 59: 770–2.

10. Sopher BL, Thomas PS Jr., LaFevre-Bernt MA, Holm IE, Wilke SA, Ware CB, Jin LW, Libby RT, Ellerby LM, La Spada AR. Transgene Androgenrezeptor-YAC-Mäuse rekapitulieren die SBMA-Motoneuronopathie und implizieren VEGF164 in der Motoneuron-Degeneration. Neuron. 2004; 41: 687–99

11. Beitel LK, Alvarado C, Mokhtar S., Palouras M., Trifiro M. Mechanismen zur Vermittlung der spinalen und bulbären Muskelatrophie: Untersuchungen zur Funktion und Dysfunktion des mit Polyglutamin expandierten Androgenrezeptors. Grenzen der Neurologie . 2013. 4 (53): 1–16.

12. Lehrbuch: Russman BS. Spinal Bulbar Muskelatrophie. In: Der NORD-Leitfaden für seltene Störungen, Philadelphia, PA: Lippincott, Williams und Wilkins; 2003: 636.

13. Medscape: Kennedy Disease, Autor: Dr. Paul E. Barkhaus (Aktualisiert: 08. Juni 2016). Abgerufen von: http://emedicine.medscape.com/article/1172604-overview

14. Tanaka F, Doyu M, Ito Y, Matsumoto M, Mitsuma T, Abe K, Aoki M, Itoyama Y, Fischbeck KH, Sobue G. Gründereffekt bei spinaler und bulbärer Muskelatrophie (SBMA). Hum Mol Genet. 1996; 5: 1253–7

15. Lund A, Udd B, Juvonen V, Andersen PM, Cederquist K., Ronnevi LO, Sistonen P., Sörensen SA, Tranebjaerg L., Wallgren-Pettersson C., Savontaus ML. Gründereffekt bei spinaler und bulbärer Muskelatrophie (SBMA) in Skandinavien. Eur J Hum Genet. 2000; 8: 631–6.

16. Ein neuer Schlüssel zur Bekämpfung der Kennedy-Krankheit – Layne Cameron, Cynthia Jordan (31. August 2016) MSU Today (Online-Magazin). Abgerufen von: http://msutoday.msu.edu/news/2016/a-new-key-in-fighting-kennedys-disease/

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